A 1แอปพลิเคชั่น H Solid State NMR สำหรับการพัฒนายาโดยใช้ Ultra Fast MAS: ปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลระหว่างยาและโพลีเมอร์กับการกระจายตัวของของแข็ง
NM190003E
การดูดซึมทางปากที่ต่ำของยาเนื่องจากความสามารถในการละลายในน้ำได้ไม่ดีเป็นความท้าทายที่สำคัญสำหรับการพัฒนาทางเภสัชกรรม Solid dispersion (SD) โดยที่ยาอสัณฐานถูกกระจายไปในพอลิเมอร์เมทริกซ์ เป็นหนึ่งในแนวทางที่มีประโยชน์ในการปรับปรุงความสามารถในการละลายในน้ำ อย่างไรก็ตาม ลักษณะที่ไม่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์ของยาอสัณฐานเพิ่มความไวต่อการตกผลึกใหม่เมื่อเก็บรักษา ซึ่งในทางกลับกัน จะลดความสามารถในการละลายและการละลายของยา ดังนั้นจึงต้องมีการออกแบบ SD ที่มีความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์ จุดสำคัญประการหนึ่งในการออกแบบคือปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุล เช่น พันธะไฮโดรเจน ระหว่างส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ออกฤทธิ์ (API) และพอลิเมอร์อสัณฐาน โซลิดสเตต NMR โดยเฉพาะใน 1H สถานะของแข็ง NMR โดยใช้การหมุนด้วยเวทมนตร์ที่รวดเร็วเป็นพิเศษ เป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการตรวจสอบปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลเพราะสามารถสังเกตพันธะไฮโดรเจนได้โดยตรงผ่านอะตอมของไฮโดรเจน เรารายงานตัวอย่างการวิเคราะห์โครงสร้างสำหรับ carbamazepine (CBZ) / hypromellose (HPMC) SDs ที่นี่ (1)
อนุพันธ์ของ CBZ และ HPMC ซึ่งรวมถึง HPMC, ไฮโปรเมลโลส อะซีเตต (HPMC-A) และไฮโปรเมลโลส ซัคซิเนต (HPMC-S) ถูกทำให้แห้งด้วยการพ่นสเปรย์เพื่อเตรียมตัวอย่าง CBZ/โพลีเมอร์ที่ทำแห้งแบบพ่นฝอย (SPD) CBZ/HPMC และ CBZ/HPMC-A SPD จะตกผลึกใหม่ภายใน 10 วัน ในขณะที่ CBZ/HPMC-S SPD ยังคงสถานะอสัณฐานเป็นระยะเวลานานขึ้น สิ่งนี้บ่งชี้ว่าสถานะอสัณฐานของ CBZ/HPMC-S SPD มีความเสถียรมากกว่า SPD อื่นๆ
รูปที่ 2 แสดง 1H เดี่ยวพัลส์ MAS NMR สเปกตรัมของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC CBZ/HPMC-S SPD แสดง 1H พีคที่สนามแม่เหล็กต่ำกว่า 10 ppm ข้อเท็จจริง HPMC-S SPD ไม่แสดง 1พีคของ H ที่ฟิลด์นี้บ่งชี้ว่าหมู่ COOH บน HPMC-S ก่อให้เกิดพันธะไฮโดรเจนกับกลุ่ม C=O ของ CBZ ใน CBZ/HPMC-S SPD
เพื่อตรวจสอบสถานะของ NH . เพิ่มเติม2 ใน CBZ 1H สเปกตรัมผ่าน 1H-15N ฟิลเตอร์ HSQC แบบโพลาไรซ์แบบไขว้ (CP) ได้มาโดยใช้15N ติดป้าย CBZ โดยการตั้งค่าเวลาสัมผัสที่สองให้สั้นเพียงพอ 50μs (15N->1H), น2 โปรตอนถูกพันธะโควาเลนต์กับ 15N นิวเคลียสสามารถสังเกตได้อย่างเฉพาะเจาะจง ตัวกรอง HSQC 1สเปกตรัม H NMR ของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A และ CBZ/HPMC-S SPD ด้วย 15N ที่มีป้ายกำกับ CBZ กำลังโหลด 33 wt% แสดงในรูปที่ 3 single 1ค่าสูงสุดของ H ถูกสังเกตพบที่ 5 - 6 ppm ในสเปกตรัมของ CBZ/HPMC SPD ในทางตรงกันข้าม SPD ของ CBZ/HPMC-A และ CBZ/HPMC-S แสดงช่วงไหล่สูงสุดเล็กๆ ที่ 6 - 8 ppm นี่แสดงถึงการก่อตัวของพันธะไฮโดรเจนระหว่าง NH2 กลุ่ม CBZ และพอลิเมอร์ นอกจากนี้ 1บ่ายอดของ H นั้นแข็งแกร่งกว่าใน CBZ/HPMC-S มากกว่าใน CBZ/HPMC-A ซึ่งบ่งชี้ว่าสัดส่วนที่มากขึ้นของโมเลกุล CBZ ใน CBZ/HPMC-S ก่อตัวเป็น CBZ - อันตรกิริยาของโพลีเมอร์เมื่อเปรียบเทียบกับใน CBZ/HPMC-A ปฏิกิริยาระหว่างพอลิเมอร์ CBZ และ HPMC ถูกสรุปเป็นแผนผังในรูปที่ 4 Solid State 1H NMR เป็นเทคนิคที่มีศักยภาพในการตรวจสอบปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลระหว่างยากับโพลีเมอร์บน SDs และสิ่งนี้นำไปสู่การทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและความเสถียรของพวกมันในระดับโมเลกุล
รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของ (ก) CBZ และ (ข) HPMC
Fig.2 1สเปกตรัม MAS NMR แบบพัลส์เดี่ยว H ของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC-S และ HPMC-S SPD (พิมพ์ซ้ำได้รับอนุญาตจากอ้างอิง 1 ลิขสิทธิ์ 2018 American Chemical Society)
Fig.3 1H-15ตัวกรอง HSQC แบบ N CP1สเปกตรัม H MAS NMR ของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A และ CBZ/HPMC-S ด้วย 15โหลด CBZ ที่ติดฉลาก N ที่ 33 % โดยน้ำหนัก ลูกศรทึบในรูปนี้แสดงถึงไหล่บนที่พัฒนาขึ้นใหม่
รูปที่ 4 ภาพประกอบแผนผังของปฏิกิริยาระหว่าง CBZ-polymer ใน CBZ/polymer SPD
(พิมพ์ซ้ำได้รับอนุญาตจากอ้างอิง 1 ลิขสิทธิ์ 2019 American Chemical Society)
อ้างอิง
1) Y. Ishizuka, K. Ueda, H. Okada, J. Takeda, M. Karashima, K. Yazawa, K. Higashi, K. Kawakami, Y. Ikeda, K. Moribe Mol เภสัชกรรม. มล. เภสัชกรรม., 2019, 16, 6–2785 2794
- หากต้องการดูฉบับพิมพ์ โปรดคลิกไฟล์ PDF นี้
PDF588KB
ค้นหาแอปพลิเคชัน
สินค้าที่เกี่ยวข้อง
คุณเป็นผู้เชี่ยวชาญทางการแพทย์หรือบุคลากรที่เกี่ยวข้องกับการรักษาพยาบาลหรือไม่?
ไม่
โปรดทราบว่าหน้าเหล่านี้ไม่ได้มีวัตถุประสงค์เพื่อให้ข้อมูลเกี่ยวกับผลิตภัณฑ์แก่ประชาชนทั่วไป