A ¹แอปพลิเคชั่น H Solid State NMR สำหรับการพัฒนายาโดยใช้ Ultra Fast MAS: ปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลระหว่างยาและโพลีเมอร์กับการกระจายตัวของของแข็ง

การดูดซึมทางปากที่ต่ำของยาเนื่องจากความสามารถในการละลายในน้ำได้ไม่ดีเป็นความท้าทายที่สำคัญสำหรับการพัฒนาทางเภสัชกรรม Solid dispersion (SD) โดยที่ยาอสัณฐานถูกกระจายไปในพอลิเมอร์เมทริกซ์ เป็นหนึ่งในแนวทางที่มีประโยชน์ในการปรับปรุงความสามารถในการละลายในน้ำ อย่างไรก็ตาม ลักษณะที่ไม่เสถียรทางอุณหพลศาสตร์ของยาอสัณฐานเพิ่มความไวต่อการตกผลึกใหม่เมื่อเก็บรักษา ซึ่งในทางกลับกัน จะลดความสามารถในการละลายและการละลายของยา ดังนั้นจึงต้องมีการออกแบบ SD ที่มีความเสถียรทางอุณหพลศาสตร์ จุดสำคัญประการหนึ่งในการออกแบบคือปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุล เช่น พันธะไฮโดรเจน ระหว่างส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ออกฤทธิ์ (API) และพอลิเมอร์อสัณฐาน โซลิดสเตต NMR โดยเฉพาะใน ¹H สถานะของแข็ง NMR โดยใช้การหมุนด้วยเวทมนตร์ที่รวดเร็วเป็นพิเศษ เป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการตรวจสอบปฏิสัมพันธ์ระหว่างโมเลกุลเพราะสามารถสังเกตพันธะไฮโดรเจนได้โดยตรงผ่านอะตอมของไฮโดรเจน เรารายงานตัวอย่างการวิเคราะห์โครงสร้างสำหรับ carbamazepine (CBZ) / hypromellose (HPMC) SDs ที่นี่ ⁽¹⁾
อนุพันธ์ของ CBZ และ HPMC ซึ่งรวมถึง HPMC, ไฮโปรเมลโลส อะซีเตต (HPMC-A) และไฮโปรเมลโลส ซัคซิเนต (HPMC-S) ถูกทำให้แห้งด้วยการพ่นสเปรย์เพื่อเตรียมตัวอย่าง CBZ/โพลีเมอร์ที่ทำแห้งแบบพ่นฝอย (SPD) CBZ/HPMC และ CBZ/HPMC-A SPD จะตกผลึกใหม่ภายใน 10 วัน ในขณะที่ CBZ/HPMC-S SPD ยังคงสถานะอสัณฐานเป็นระยะเวลานานขึ้น สิ่งนี้บ่งชี้ว่าสถานะอสัณฐานของ CBZ/HPMC-S SPD มีความเสถียรมากกว่า SPD อื่นๆ
รูปที่ 2 แสดง ¹H เดี่ยวพัลส์ MAS NMR สเปกตรัมของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC CBZ/HPMC-S SPD แสดง ¹H พีคที่สนามแม่เหล็กต่ำกว่า 10 ppm ข้อเท็จจริง HPMC-S SPD ไม่แสดง ¹พีคของ H ที่ฟิลด์นี้บ่งชี้ว่าหมู่ COOH บน HPMC-S ก่อให้เกิดพันธะไฮโดรเจนกับกลุ่ม C=O ของ CBZ ใน CBZ/HPMC-S SPD
เพื่อตรวจสอบสถานะของ NH . เพิ่มเติม₂ ใน CBZ ¹H สเปกตรัมผ่าน ¹H-¹⁵N ฟิลเตอร์ HSQC แบบโพลาไรซ์แบบไขว้ (CP) ได้มาโดยใช้¹⁵N ติดป้าย CBZ โดยการตั้งค่าเวลาสัมผัสที่สองให้สั้นเพียงพอ 50μs (¹⁵N->¹H), น₂ โปรตอนถูกพันธะโควาเลนต์กับ ¹⁵N นิวเคลียสสามารถสังเกตได้อย่างเฉพาะเจาะจง ตัวกรอง HSQC ¹สเปกตรัม H NMR ของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A และ CBZ/HPMC-S SPD ด้วย ¹⁵N ที่มีป้ายกำกับ CBZ กำลังโหลด 33 wt% แสดงในรูปที่ 3 single ¹ค่าสูงสุดของ H ถูกสังเกตพบที่ 5 - 6 ppm ในสเปกตรัมของ CBZ/HPMC SPD ในทางตรงกันข้าม SPD ของ CBZ/HPMC-A และ CBZ/HPMC-S แสดงช่วงไหล่สูงสุดเล็กๆ ที่ 6 - 8 ppm นี่แสดงถึงการก่อตัวของพันธะไฮโดรเจนระหว่าง NH₂ กลุ่ม CBZ และพอลิเมอร์ นอกจากนี้ _¹บ่ายอดของ H นั้นแข็งแกร่งกว่าใน CBZ/HPMC-S มากกว่าใน CBZ/HPMC-A ซึ่งบ่งชี้ว่าสัดส่วนที่มากขึ้นของโมเลกุล CBZ ใน CBZ/HPMC-S ก่อตัวเป็น CBZ - อันตรกิริยาของโพลีเมอร์เมื่อเปรียบเทียบกับใน CBZ/HPMC-A ปฏิกิริยาระหว่างพอลิเมอร์ CBZ และ HPMC ถูกสรุปเป็นแผนผังในรูปที่ 4 Solid State ¹H NMR เป็นเทคนิคที่มีศักยภาพในการตรวจสอบปฏิกิริยาระหว่างโมเลกุลระหว่างยากับโพลีเมอร์บน SDs และสิ่งนี้นำไปสู่การทำความเข้าใจความสัมพันธ์ระหว่างโครงสร้างและความเสถียรของพวกมันในระดับโมเลกุล 

รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของ (ก) CBZ และ (ข) HPMC

Fig.2 ¹สเปกตรัม MAS NMR แบบพัลส์เดี่ยว H ของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A, CBZ/HPMC-S และ HPMC-S SPD (พิมพ์ซ้ำได้รับอนุญาตจากอ้างอิง 1 ลิขสิทธิ์ 2018 American Chemical Society)

Fig.3 ¹H-¹⁵ตัวกรอง HSQC แบบ N CP¹สเปกตรัม H MAS NMR ของ CBZ/HPMC, CBZ/HPMC-A และ CBZ/HPMC-S ด้วย ¹⁵โหลด CBZ ที่ติดฉลาก N ที่ 33 % โดยน้ำหนัก ลูกศรทึบในรูปนี้แสดงถึงไหล่บนที่พัฒนาขึ้นใหม่

รูปที่ 4 ภาพประกอบแผนผังของปฏิกิริยาระหว่าง CBZ-polymer ใน CBZ/polymer SPD
(พิมพ์ซ้ำได้รับอนุญาตจากอ้างอิง 1 ลิขสิทธิ์ 2019 American Chemical Society)

หากต้องการดูฉบับพิมพ์ โปรดคลิกไฟล์ PDF นี้

PDF588KB