การตรวจสอบเครือข่ายพันธะไฮโดรเจนในตัวอย่างยาโดยใช้ MAS . ที่เร็วเป็นพิเศษ ¹H สถานะของแข็ง NMR

สำหรับการพัฒนาสูตรผสมทางเภสัชกรรม การตรวจสอบรูปแบบการจับของผลึกคริสตัลระหว่างส่วนผสมทางเภสัชกรรมที่ออกฤทธิ์ (API) และโคฟอร์มเมอร์มีความสำคัญอย่างยิ่งไม่เพียงแต่สำหรับการทำให้เกิดคุณสมบัติของมันเท่านั้นแต่ยังสำหรับมุมมองของการคุ้มครองทรัพย์สินทางปัญญาด้วย ¹H โซลิดสเตต NMR โดยใช้ MAS ที่เร็วเป็นพิเศษสามารถเป็นเครื่องมือที่มีประสิทธิภาพในการตรวจสอบเครือข่ายพันธะไฮโดรเจน (HB) และแยกความแตกต่างของเกลือและผลึกคริสตัล

เรารายงานตัวอย่างการวิเคราะห์เครือข่าย HB สำหรับ codrug ที่สร้างขึ้นโดย API สองตัวที่นี่ ได้แก่ theophylline (THEO) และ pyridoxine·HCl (PyrH)⁺Cl^-). ¹ การกำหนดลักษณะ HB ของ codrug เป็นสิ่งที่ท้าทาย เนื่องจากมีผู้บริจาค HB ห้าราย (กลุ่ม OH สามกลุ่มและกลุ่ม NH สองกลุ่ม) และตัวรับสามราย (กลุ่ม C=O สองกลุ่มและไนโตรเจนอะโรมาติกหนึ่งราย) มีอยู่ (รูปที่ 1) อันที่จริง การเลี้ยวเบนรังสีเอกซ์แบบผลึกเดี่ยวไม่สามารถเข้าถึงได้เนื่องจากคำจำกัดความของตำแหน่งอะตอมไฮโดรเจนไม่ชัดเจน ในการตรวจสอบเครือข่าย HB และกำหนดรูปแบบการผูกอย่างถูกต้อง เราใช้เวอร์ชัน J และ D สองเวอร์ชัน ¹⁴N-¹เอชเอ็มคิวซี ^2-4 รุ่น J เป็นการทดลอง HMQC อย่างง่ายกับโรเตอร์ซิงโครนัส ¹⁴N การสังเกตในมิติทางอ้อมผ่าน J-coupling และการแยกขั้วแบบขั้วบวก (RDS) และส่วนใหญ่ให้ข้อมูลของ ¹⁴N-¹H พันธะโควาเลนต์ ในทางกลับกัน รุ่น D ใช้ ¹⁴N-¹H ไดโพลาร์คัปปลิ้งแนะนำอีกครั้งโดยลำดับตามสมมาตร (SR4) และสังเกตความใกล้เคียง N···H ที่มีช่วงที่ยาวกว่า การรวมกันของสองวิธีช่วยให้สามารถกำหนดลักษณะไอออนิกของปลาค็อดรักได้ กล่าวคือ เกลือหรือคริสตัล

พื้นที่ ¹⁴N-¹สเปกตรัม H J- และ D-HMQC ถูกแสดงในรูปที่ 2a และ 2b ตามลำดับ สเปกตรัมรุ่น J แสดงพีคสหสัมพันธ์เพียงสองพีค ซึ่งสอดคล้องกับอะตอม NH ที่พันธะโควาเลนต์ (เช่น N1⁺-H1 และ N7'-H7') นี่แสดงให้เห็นว่าไม่มีการถ่ายโอนโปรตอนระหว่าง THEO และ PyrH⁺Cl^-ดังนั้น codrug สามารถกำหนดได้อย่างเหมาะสมมากขึ้นว่าเป็นผลึกร่วมของเกลือเนื่องจากลักษณะไอออนิกของ PyrH⁺Cl^-. ในทางกลับกัน รุ่น D แสดงความสัมพันธ์หลายประการเกี่ยวกับช่วงที่ยาวขึ้น ¹⁴น···¹ความใกล้ชิด H ผสมผสานกับ ¹สเปกตรัม H DQ MAS ซึ่งให้ ¹H-¹ข้อมูลความใกล้ชิด H อธิบายเครือข่าย HB ที่อธิบายไว้ในรูปที่ 3 โครงสร้างนี้รองรับและแข่งขันด้วยข้อมูลเอ็กซ์เรย์และการคำนวณ DFT

รูปที่ 1 โครงสร้างทางเคมีของ Theophylline (THEO) และ Pridoxine(Pyr)H⁺Cl^-

รูปที่ 3 แผนผังความใกล้เคียงเชิงพื้นที่หลักของ THEO)/(Pyr)H⁺Cl^- ตามที่พบใน ¹⁴N-¹H D-HMQC (สีน้ำเงิน) และ ¹H-¹H DQ MAS (สีแดง).

(พิมพ์ซ้ำได้รับอนุญาตจากอ้างอิง 1 ลิขสิทธิ์ 2018 American Chemical Society)

รูปที่ 2 (ก)¹⁴N-¹เอช เจ-HMQC, (b)¹⁴N-¹H D-HMQC และ (c)¹สเปกตรัม H DQ MAS สำหรับ THEO/PyrH⁺Cl^- ได้รับที่ 70kHz MAS

(พิมพ์ซ้ำได้รับอนุญาตจากอ้างอิง 1 ลิขสิทธิ์ 2018 American Chemical Society)

อ้างอิง

• F. Rossi, PC Vioglio, S. Bordignon, V. Giorgio, C. Nervi, E. Priola, R. Gobetto, K. Yazawa และ MRChierotti, คริสตัล การเจริญเติบโต Des., 2018, 18 (พ.ศ. 4), 2225–2233
• S. Cavadini, A. Lupulescu, S. Antonijevic และ G. Bodenhausen, แยม. เคมี. ซอค. 2006, 128, 7706
• ซี กัน แยม. เคมี. ซอค. 2006, 128, 6040
• Y.Nishiyama, Y. Endo, T. Nemoto, H. Utsumi, K. Yamauchi, K. Hioka และ T. Asakura, เจ แม็กน. เรสัน. 2011, 208, 44-48

โปรดดูไฟล์ PDF สำหรับข้อมูลเพิ่มเติม
หน้าต่างอื่นจะเปิดขึ้นเมื่อคุณคลิก

PDF594.7KB